ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ БАКТЕРИОФАГОВ (Ч. 1)
В последнее время рост резистентности микроорганизмов к большинству известных антибактериальных средств приводит к серьезным фармакотерапевтическим проблемам.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Это увеличивает риск возврата человечества к далекому прошлому, когда были широко распространены неизлечимые инфекции и свирепствовали пандемии, т.к. не было эффективных противомикробных химиотерапевтических средств. Обнаруженная возможность полностью секвенировать (лат. sequentum — последовательность) микробные геномы и определить молекулярно–генетические основы их вирулентности и патогенности открывает новые пути борьбы с инфекционными заболеваниями. Одним из них является возможность терапевтического использования таких лекарств, как бактериофаги (греч. baktêria — палочка, phagos — пожиратель).
Бактериофаги — это крошечные вирусы, пожирающие бактериальные клетки, были открыты в 1915 г. Название «бактериофаг» ввел франко–канадский микробиолог, сотрудник Института Пастера в Париже Феликс д’Эрель, который использовал суффикс «фаг» не в его прямом смысле, а как составную часть слова, соответствующую по значению словам «поедающий» или «пожирающий». Д’Эрель охарактеризовал бактериофаги как вирусы, которые размножаются в бактериях и уничтожают их. Он разработал подробности борьбы с инфекциями различными фагами разнообразных бактерий–хозяев в разных условиях окружающей среды. В своих работах он всегда объединял природные феномены и лабораторные данные для лучшего понимания иммунитета и естественного избавления от инфекционных заболеваний.
Бактериофаги — это специфические субмикроскопические агенты, являющиеся внутриклеточными паразитами определенных патогенных бактерий, которые их атакуют и убивают. В странах Ближнего Востока и в Индии фаговая терапия и санитарные мероприятия были главными средствами в арсенале борьбы с крупными вспышками инфекционных заболеваний. Много внимания уделялось изучению фагов, активных против дизентерийной, брюшнотифозной, дифтерийной палочек, стафилококков и стрептококков, чтобы использовать их для профилактики и лечения тех инфекционных заболеваний, которые они вызывают. Специфические проблемы включают инфекции, вызванные псевдомонадами, которые трудно поддаются лечению, а также Clostridium difficile, вызывающие серьезные диареи и псевдомембранозный колит.
В ответ на большие потребности в высококачественных фаговых препаратах в Париже создается компания по их производству, в Грузии организовывается Международный институт бактериофагов. В тот период времени фаговая терапия получила широкое применение, однако с открытием антибиотиков в 1940-х гг. о ней стали забывать и мало использовать.
В XXI в., благодаря новейшим современным методам исследования (электронная микроскопия, меченые атомы), ученые определили структуру фагов, их химический состав, изучили особенности их размножения. Разные фаги отличаются друг от друга не только по форме, величине и сложности своей организации, но и по химическому составу. Фаговая частица оказалась сложноорганизованной и содержит основные химические соединения, свойственные всем живым организмам, — нуклеиновые кислоты и белок. Важно отметить, что фаги, как и другие вирусы, содержат только один тип нуклеиновой кислоты — дезоксирибонуклеиновую (ДНК) или рибонуклеиновую (РНК). Этим свойством вирусы отличаются от микроорганизмов, которые содержат в клетках оба типа нуклеиновых кислот. Нуклеиновая кислота находится в головке, внутри этой головки обнаружено также небольшое количество белка (около 3%). Они не обладают собственным обменом веществ и являются абсолютными паразитами, живущими полностью за счет клетки–хозяина.
Подобно другим живым существам, фаги способны изменять свои свойства. При попадании в клетку фаги вызывают каталитически протекающие процессы образования активного фага, способного разрушить микробную клетку. Фаговая частица является продуктом жизнедеятельности микробной клетки, поэтому некоторые ученые рассматривают фаги как фермент эндогенного происхождения. Размножение фага в клетке происходит приблизительно так же, как образование активного фермента из его неактивного предшественника — профермента. Но теорию, что фаги — это ферменты, чаще считают ошибочной. Большинство ученых приходят к единому мнению, что фаги — это особые мельчайшие формы живых существ.
С самого начала одним из главных направлений практического применения фагов была идентификация бактерий путем процесса, называемого «фаготипирование» — идентификация штаммов микробов с помощью определения спектра чувствительности к специфическому набору фагов. Эта методика обладает преимуществом ввиду высокой специфичности многих фагов в отношении их хозяев и по–прежнему широко используется во всем мире. Были сообщения о многочисленных успехах ее применения при ряде заболеваний, включая дизентерию, брюшной тиф, лихорадку, холеру, пиогенные инфекции и инфекции мочевых путей. Фаги непосредственно наносили на место поражения, давали внутрь либо применяли в виде аэрозолей или клизм. Их также вводили в виде инъекций: подкожно, внутримышечно, интрадуоденально, внутрибрюшинно, внутрь легких, в сонную артерию и перикард. Каждый фаговый препарат специфичен, его можно успешно применять для идентификации и для очистки от микробной культуры.
Удалось доказать, что белок оболочки фага отличается от белка оболочки отростка и от белка базальной пластинки и ее нитевидных образований, что говорит о сложности структуры фаговой частицы. Адсорбция фага на клетке — реакция весьма специфичная. Фаги, имеющие отростки, прикрепляются к микробной стенке свободным концом отростка. Нитевидные фаги, а также фаги, не имеющие отростков, адсорбируются не на микробной стенке, а на нитевидных структурах, окружающих стенку. На конце фагового отростка имеется особый фермент типа лизоцима. После адсорбции фага под влиянием этого фермента происходит растворение стенки микробной клетки и содержимое головки фага, а именно нуклеиновая кислота перекачивается в микробную клетку. Этим завершается второй этап процесса размножения фага.
Другие структуры фаговой частицы, такие как оболочка головки, отросток и его субструктуры, внутрь инфицированной фагом клетки не попадают. Их роль заключается в обеспечении сохранности фаговой частицы, находящейся вне клетки, и в содействии проникновению фаговой нуклеиновой кислоты в клетку. После проникновения нуклеиновой кислоты фага в клетку начинается сложный процесс внутриклеточного размножения фага. Под влиянием нуклеиновой кислоты фага резко изменяется весь обмен микробной клетки. Основные процессы, протекающие в инфицированной клетке, направлены на образование новых фаговых частиц.
Инъецированная ДНК (РНК) подавляет синтезирующие механизмы клетки, заставляя ее синтезировать нуклеиновые кислоты и белки бактериофага. Из образовавшихся в разных частях клетки в разное время фаговая нуклеиновая кислота и белок формируют новые фаговые частицы. Вначале формируются отдельно головки и отростки, которые затем объединяются в зрелые фаговые частицы. К этому времени внутри клетки образуется особый литический фермент, который вызывает лизис клетки изнутри. Клетка распадается, и новые зрелые частицы фага выходят наружу. Количество новых фаговых частиц, образуемых одной клеткой при фаговой инфекции, называют выходом фага или его урожайностью. Выход фага зависит от свойств данного фага и не зависит от клетки-хозяина и ее размеров. Одни фаги отличаются очень низким выходом (5–50 частиц на клетку), у других выход значительно выше (от 1000 до 2500). Особенно высоким выходом отличаются мелкие РНК-фаги (свыше 20 000 частиц на клетку).
Если большое количество бактериальных клеток смешать с небольшим количеством фаговых частиц, то процесс размножения фагов проходит в несколько циклов. Вначале инфицируется часть клеток. Первое потомство фага инфицирует оставшиеся клетки и происходит второй цикл, за ним может следовать третий и т.д., пока не будут лизированы все чувствительные к данному фагу клетки. Среди фагов встречаются такие, размножение которых возможно лишь при наличии в среде определенных кофакторов. Одни из этих веществ, как уже указывалось, необходимы для адсорбции фага; другие – для внутриклеточного размножения фага.
Несомненно, что абсолютное большинство фагов вызывают при размножении лизис клетки и ее гибель. Размножаясь, фаги самостоятельно регулируют свою численность (увеличивая или уменьшая ее), поскольку размножаются только до тех пор, пока имеются чувствительные бактерии, а затем постепенно элиминируются из организма.
Все фаги обладают антигенными свойствами. По антигенным свойствам фаг резко отличается от чувствительных к нему микроорганизмов. Важнейшей особенностью является размножение фага, это может происходить только в живых клетках, находящихся в стадии роста. В мертвых клетках, а также в продуктах клеточного обмена размножение фага не происходит. По характеру взаимодействия с микробной клеткой различают вирулентные и умеренные бактериофаги. Время с момента инфицирования клетки фагом до лизиса клетки называется латентным или скрытым периодом. Продолжительность этого периода различна для разных типов фага, зависит от окружающей температуры, состава среды и других факторов. Латентный период для фагов, специфичных одному виду бактерий, равен от 15 до 40 мин., а для других он может достигать 5 часов и более. У актинофагов латентный период может быть еще продолжительнее. При низкой температуре латентный период значительно увеличивается.
По признаку специфичности выделяют моновалентные, которые лизируют культуры только одного вида бактерий, их называют «монофаги». Для обозначения фагов, которые «пожирают» актиномицеты, применяется термин «актинофаги», микобактерии — «микофаги», кишечную палочку — «колифаги» и т.д. Наиболее высокой специфичностью отличаются типовые бактериофаги, способные вызывать лизис только определенных типов бактериальной культуры внутри данного вида бактерий. Поливалентные бактериофаги пожирают культуру одного семейства или рода бактерий и обозначаются как «полифаги».
В нашей стране основными производителями бактериофагов являются НПО «Микроген», «Иммунопрепарат» (г. Уфа) и ООО НПЦ «МикроМир».
В отношении бактериофагов описано мало побочных эффектов. Фаговая терапия имеет ряд преимуществ:
Источник
Что такое бактериофаги простыми словами
В 1928 году британский бактериолог Александр Флеминг вернулся из отпуска в Шотландии в свою лабораторию в Лондоне и обнаружил, как в одной из чашек Петри бурно разрослась колония плесневых грибов (Penicillium notatum). С выделением пенициллина началась эра антибиотиков.
С тех пор антибиотики спасли миллионы жизней по всей планете. Флеминг также обнаружил, что бактерии обладали устойчивостью к антибиотикам, если действовали малым количеством пенициллина, либо если антибиотик употреблялся слишком короткое время.
Алмрот Райт предсказал устойчивость к антибиотикам еще до того, когда это было обнаружено экспериментально. Бактериальная резистентность — явление естественное по своей природе, а потому неизбежное.
Вот уже более десятка лет Всемирная организация здравоохранения, Центр по контролю заболеваний в США, многие крупные эксперты в России открыто признают, что мы вступили в так называемую пост антибиотиковую эру.
Например, в 2015 году в Китае была выявлена бактерия с новой мутацией в генах MCR-1, устойчивая к наиболее важному антибиотику в медицине — колистину, применяемому лишь в крайних случаях. Скорее всего, она появилась после того, как препарат начали активно использовать на животноводческих фермах. Ничего не мешает ей распространяться по миру и увеличивать спектр неизлечимых инфекций.
В 2016 году в США зафиксирован случай заражения человека одной из разновидностей энтеробактерий. Штамп оказался устойчивым к воздействию тетрациклина, колистина, ко всем до единого из 26 видов антибиотиков, представленных на рынке. Женщину так и не удалось спасти.
Ученые по всему миру продолжают изучать явление резистентности в надежде минимизировать угрозы. Однако одной из самых подходящих альтернатив можно назвать препараты (комбинированные или моно) на основе бактериофагов.
Бактериофаги являются важнейшим компонентом нашей продукции и помогают при профилактике бактериальных заболеваний и борьбе с ними. Название звучит непривычно и немного непонятно. На самом деле, с бактериофагами люди знакомы уже более ста лет.
Бактериофаг в переводе с греческого означает «пожиратель бактерий». Не самое доброе «существо», но в действительности никто никого не пожирает. Бактериофаги — это природные агенты, которые естественным образом ограничивают размножение бактерий. Они способны избирательно устранять только те бактерии, которым они соответствуют, при этом не повреждая нормофлору или человеческие клетки.
Они являются самым распространенным биологическим объектом на Земле.
Бактериальные вирусы были открыты дважды: в 1915 году Фредериком Уильямом Туортом и в 1917 году Феликсом Д’Эреллем, который и предложил термин «бактериофаг».
Второе открытие было сделано во время исследования вспышки дизентерии среди французских солдат во время Первой мировой войны. При изучении лизиса (разрушения клетки под действием собственных или чужеродных ферментов) бактериальных культур.
Ученый обратил внимание, что какое-то существо, невидимое в обычный микроскоп, разрушает выращенные им культуры бактерий. Микробиологу удалось настроить его размножение: бактерии, зараженные им, погибали, а количество агента увеличивалось.
В 1919 году ученый успешно вылечил бактериофагами первых пациентов. Он описал случай успешного лечения дизентерии с использованием фагов, доказав, что они обеспечивают выздоровление больного организма. Были проведены и первые опыты по применению фагов при раневых инфекциях, холере, тифе и даже бубонной чуме. Успех выглядел вполне убедительно.
После открытия бактериофаги начали использовать для борьбы с бактериальными патогенами. Однако в Западной Европе и США от такой терапии вскоре отказались из-за сомнительных результатов. Это было неудивительно, принимая во внимание тогдашний уровень понимания биологии бактериофагов и отсутствие стандартизации. А открытие в 1928 году пенициллина и последовавшая за этим событием «эра антибиотиков» надолго отодвинули интерес к профилактическому и медицинскому использованию бактериофагов.
Хотя в государствах Восточной Европы, таких как СССР, применение бактериофагов в терапии продолжилось, чему способствовало основание в 1934 году Института Бактериофага в Тбилиси Георгием Элиавой совместно с Феликсом Д’Эреллем.
В мире интерес к фаговой терапии возобновился только в 1980-е годы, когда эффективность лечения антибиотиками значительно снизилась, а бактерии стали более устойчивы к лекарствам. Сейчас исследования в этой области активно ведутся по всему миру.
Источник
Бактериофаги в комплексном лечении острого бактериального риносинусита
В осенне-зимний период возрастает частота обращений пациентов к врачу-оториноларингологу или врачу общей практики с острыми гнойно-воспалительными заболеваниями ЛОР-органов или с обострениями хронических заболеваний ЛОР-органов.
Острый бактериальный риносинусит (ОБРС) является достаточно распространенным заболеванием с постоянной тенденцией к росту. Так, например, в США за последние годы по поводу ОБРС было зарегистрировано приблизительно 25 млн обращений за медицинской помощью в год [17, 18].
В России данная проблема осложняется еще и тем, что из года в год все большему количеству больных требуется стационарное лечение, причем удельный вес больных, госпитализированных по поводу заболеваний околоносовых пазух, ежегодно увеличивается на 1,5–2%. Так, в структуре оториноларингологических стационаров больные с патологией синусов составляют от 15 до 36%. Чаще встречается верхнечелюстной синусит и этмоидит [1, 5, 9, 12].
Классификация ОБРС основывается на длительности и повторяемости симптомов. Наиболее удачной, по нашему мнению, является классификация, предложенная специальной комиссией Американской академии отоларингологов (American Academy of Otolaryngology Head and Neck Surgery) (табл. 1) [14].
По тяжести течения выделяют:
• легкое течение: заложенность носа, слизистые или слизисто-гнойные выделения из носа и/или в ротоглотку, повышение температуры тела до 37,5˚С, головная боль, слабость, гипосмия; на рентгенограмме околоносовых синусов – толщина слизистой оболочки менее 6 мм;
• среднетяжелое: заложенность носа, гнойные выделения из носа и/или в ротоглотку, температура тела выше 37,5˚С, боль и болезненность при пальпации в проекции синуса, головная боль, гипосмия, недомогание, могут быть иррадиирущие боли в зубы, уши; на рентгенограмме околоносовых пазух синусов – утолщение слизистой оболочки более 6 мм, полное затемнение или уровень жидкости в одном или двух синусах;
• тяжелое: заложенность носа, часто обильные гнойные выделения из носа и/или в ротоглотку (но может быть полное отсутствие), температура тела выше 38˚С, сильная болезненность при пальпации в проекции синуса, головная боль, аносмия, выраженная слабость; на рентгенограмме околоносовых пазух синусов – полное затемнение или уровень жидкости более чем в двух синусах; анализ крови: лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, увеличение СОЭ, орбитальные, внутричерепные осложнения или подозрения на них. Серьезным осложнением является тромбоз кавернозного синуса, летальность при котором достигает 30% и не зависит от адекватности антибактериальной терапии [14].
Чаще всего острый риносинусит развивается на фоне ОРВИ. Считается, что при вирусных инфекциях околоносовые пазухи вовлечены в воспалительный процесс в той или иной мере. А вот формирование ОБРС происходит лишь в 1 или 2% случаев. Тем не менее, 1–2% – это достаточно большой процент заболеваемости. Одной из причин роста числа больных острым бактериальным гнойным риносинуситом признаны изменения в характере иммунного ответа слизистых носа и глотки. В частности, синуситы относят к проявлениям инфекционного синдрома, обусловленного иммунной недостаточностью как на местном, так и на системном уровне [2, 5, 9].
По мнению А.С. Лопатина, ОБРС практически всегда вызывается застоем секрета и нарушением вентиляции в околоносовых пазухах. А при нарушении мукоцилиарного транспорта и продленный контакт патогенных бактерий с клетками слизистой оболочки дает возможность формирования бактериального воспаления.
Как правило, наиболее существенную роль в развитии бактериальных инфекций верхних дыхательных путей играют Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, а также Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp, Esherichia coli и ряд других патогенных и условно-патогенных штаммов бактерий [1, 2, 5, 6, 14].
Основными медикаментозными средствами в лечении ОБРС служат антибактериальные препараты, применение которых направлено на эрадикацию возбудителей. Считается, что оптимальным является применение антибиотиков, к которым наиболее чувствительны микроорганизмы (табл. 2).
Критерием рациональности назначенной антибиотикотерапии является оценка состояния больного через 72 ч (3-е сут) после начала лечения. Положительная динамика состояния пациента предполагает продолжение стартовой антибиотикотерапии. При отсутствии положительной клинической динамики через 72 ч следует сменить антибиотик. В лечении синуситов в большинстве случаев приоритет остается за антибактериальной монотерапией. Назначение двух и более антибиотиков оправданно при тяжелом течении синусита или наличии осложнений [5].
Продолжительность лечения зависит от выбранного препарата и степени тяжести синусита. Курс лечения может составлять от 7 до 14 дней. Важно полностью купировать воспалительный процесс в околоносовых пазухах, поэтому, имея целью полную эрадикацию возбудителя, следует ориентироваться на срок лечения в 7–10 дней. Учитывая значительную роль отека слизистой оболочки полости носа и обструкции соустий естественных отверстий околоносовых пазух в патогенезе ОРС, большое значение придается сосудосуживающим препаратам: ксилометазолину, оксиметазолину, фенилэфрину и др. Топические глюкокортикостероиды сравнительно недавно вошли в арсенал лекарственных средств для лечения острого риносинусита. Цель назначения – уменьшение секреции желез слизистой оболочки, уменьшение тканевого отека и, как следствие, улучшение носового дыхания (мометазона фуроат спрей для носа по100 мкг 2 р./сут) [5, 6].
К сожалению, ввиду бесконтрольного использования лекарственных препаратов, особенно антибактериальных, происходит постоянная эволюция бактериальных клеток, которые приобретают новые свойства, становятся более устойчивыми. За последнее десятилетие значительно выросла резистентность этих бактерий к макролидам и пенициллинам, традиционно широко использующимся в отоларингологии. Кроме того, в последние годы отмечается резкий рост числа бактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия, что связано с широким использованием в стационарной и амбулаторной практике цефалоспоринов первого, второго и третьего поколений [10].
Антибиотикорезистентность – достаточно серьезная проблема в лечении синуситов. По данным литературы, особенно большой ее процент отмечается в странах Западной Европы, что затрудняет лечебную тактику синуситов [5]. Распространение антибиотикоустойчивости среди возбудителей заболеваний ЛОР-органов, наряду с токсическими, иммуносупрессивными и аллергическими реакциями на введение антибиотиков, является ведущей причиной снижения эффективности антибактериальной терапии. Однако в последние годы появилось большое количество штаммов микроорганизмов, не чувствительных к антибиотикам, широко используемым в практике [9]. Так, метициллинрезистентность отмечается у 30–40% Staphylococcus aureus. Отмечена тенденция к нарастанию резистентности к пенициллинам, макролидам, а также к аминопенициллинам и антибиотикам цефалоспоринового ряда первого и второго поколений [5, 9].
Помимо устойчивости микроорганизмов к лекарственным препаратам приходится сталкиваться также и с другой актуальной проблемой – аллергической реакцией организма на антибиотик.
Вышеперечисленные данные обращают наше внимание на необходимость поиска новых антибактериальных препаратов, которые смогут использоваться для лечения пациентов с риносинуситом. В качестве альтернативы могут применяться высокоэффективные препараты бактериофагов, внимание к которым оправданно усиливается в последнее время [3, 4, 11].
Бактериофа́ги, или фа́ги (от др.-греч. φᾰγω — «пожираю») – вирусы, избирательно поражающие бактериальные клетки. Чаще всего бактериофаги размножаются внутри бактерий и вызывают их лизис.
Первооткрывателем бактериофагов был канадский ученый, бактериолог Феликс Д’Эрелль (25.4.1873, Монреаль — 22.2.1949, Париж), однако в 1929 г. Александр Флеминг, наблюдая антагонизм Penicillium notatum и стафилококка в смешанной культуре, открыл пенициллин и предположил возможность его применения в лечебных целях, и фаготерапия была на некоторое время забыта. Однако теперь, когда последствия применения антибиотиков изменили свойства многих бактерий, ученые вновь обратили свое внимание на данную группу препаратов. Публикации, документирующие фаговую терапию, принадлежат группе Stephan Slopek из Института иммунологии и экспериментальной медицины Академии наук Польши (Вроцлав). Эта группа опубликовала серию подробных статей в Аrсhivum Immunologiae et Therapie Ехреrimentalis (cp. Slopek et al., 1983, 1985, 1987), описывающих результаты лечения фагами с 1981 до 1986 г. у 550 больных [8]. Препараты бактериофагов успешно применяются в России более 60 лет (1936 г. – начало применения бактериофагов в СССР).
Каков механизм действия бактериофагов? Процесс взаимодействия вирулентного бактериофага с клеткой складывается из нескольких стадий: адсорбции бактериофага на клетке, проникновения в клетку, биосинтеза компонентов фага и их сборки, выхода бактериофагов из клетки. Продолжительность этого процесса может составлять от нескольких минут до нескольких часов. Затем происходит лизис клетки, и освобождаются новые зрелые бактериофаги. Очень важным свойством бактериофагов является их специфичность. По признаку специфичности выделяют поливалентные бактериофаги, лизирующие культуры одного семейства или рода бактерий, моновалентные (монофаги) – лизирующие культуры только одного вида бактерий, а также отличающиеся наиболее высокой специфичностью – типовые бактериофаги, способные вызывать лизис только определенных типов (вариантов) бактериальной культуры внутри вида бактерий [7, 12, 13].
Препараты бактериофагов используются для лечения гнойно-септических и энтеральных заболеваний, вызванных условно-патогенными бактериями родов Escherichiae, Proteus, Pseudomonas, Enterobacter, Staphylococcus, Streptococcus, Klebsiellae. Именно эти бактерии являются возбудителем тяжелых синуситов на фоне иммунодефицитных состояний, о чем было сказано ранее.
Бактериофаги обладают рядом преимуществ: специфичность действия, отсутствие угнетения нормальной микрофлоры и аллергической реакции, стимуляция факторов специфического и неспецифического иммунитета [3, 4, 7, 12, 16].
Применение специфических бактериофагов позволяет оптимальным образом осуществить прицельный лизис патогенной флоры с целью антимикробного эффекта, а также для восстановления нормального микробиоценоза. Бактериофаги не имеют токсичного эффекта и не подавляют нормальную микрофлору. Опосредованно обладают стимулирующим иммунологическим эффектом, влияя на клеточный и гуморальный иммунитет [19].
Различные препараты бактериофагов, применяемые в соответствии с видом возбудителя, высокоэффективны при лечении паратонзиллярных абсцессов, воспалений пазух носа, гнойно-септических заболеваний больных в отделениях реанимации, хирургических инфекций, пиелонефритов, холециститов, гастроэнтероколитов, дисбактериоза кишечника, воспалительных заболеваний и сепсиса новорожденных [3, 7, 11].
Отсутствие побочных патологических реакций на применение препаратов бактериофагов позволяет эффективно использовать их у новорожденных и детей первого года жизни [Ворошилова Н.Н. и др., 2000].
Лечебно-профилактические бактериофаги изготавливаются с соблюдением всех требований к асептике и представляют собой препараты на основе натуральных природных компонентов, содержащихся в воде, почве, поэтому их можно назначать детям и взрослым. По составу бактериофаги делятся на монопрепараты, содержащие вирулентные фаги бактерий одного рода или вида, – стафилококковый, стрептококковый (в т. ч. энтерококковый), протейный, псевдомонас аэругиноза (синегнойный), клебсиелл пневмонии, коли, дизентерийный поливалентный, брюшнотифозный, сальмонеллезный (гр. АВСДЕ), и комбинированные фаги, в составе которых несколько монопрепаратов. К комбинированным относятся: коли-протейный, клебсиелл поливалентный, пиобактериофаги поливалентные (очищенный, комплексный и Секстафаг®) – содержащие бактериофаги стафилококковый, стрептококковый, протейный, псевдомонас аэругиноза (синегнойный), клебсиелл, коли, а также Интести-бактериофаг, содержащий бактериофаги против шигелл, сальмонелл, стафилококков, энтерококков, протея, синегнойной палочки и энтеропатогенной кишечной палочки.
Одним из комбинированных препаратов является Секстафаг® (пиобактериофаг поливалентный жидкий), производимый в России ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России [11]. НПО «Микроген» входит в тройку лидеров российских фармацевтических компаний и является крупнейшим национальным производителем иммунобиологических препаратов: вакцин, сывороток, специфических иммуноглобулинов, питательных сред, аллергенов, пробиотиков. Уникальным направлением научно-производственной деятельности НПО «Микроген» является производство бактериофагов – безопасных антибактериальных препаратов, эффективной альтернативы антибиотикам. Секстафаг® представляет собой смесь стерильных фильтров фаголизатов стафилококков, стрептококков, энтерококков, эшерихий коли, протея, псевдомонас аэругиноза и клебсиелл пневмонии. Форма выпуска – во флаконах и ампулах. Пиобактериофаг Секстафаг® разрешен к применению у новорожденных с 0 мес., а также у беременных, что говорит о безопасности препарата.
Пиобактериофаг поливалентный (Секстафаг®) обладает способностью специфически лизировать соответствующие фагу микроорганизмы. Препарат хорошо себя зарекомендовал при гнойно-воспалительных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, в т. ч. и при лечении ОБРС. Препарат принимают перорально. Возможно применение совместно с антибактериальными средствами по традиционной схеме антибактериальной терапии, о которых речь шла выше. Секстафаг®, как правило, назначается натощак в жидком виде по 20 мл 2–3 р./сут. Препарат применяется в монотерапии, также возможна комбинированная терапия с антибиотиками. Продолжительность курса составляет, как правило, не более 7–10 дней.
Препарат разрешен к применению у новорожденных с 0 мес.
Таким образом, терапия ОБРС, особенно вызванного возбудителями внутрибольничных штаммов, на фоне иммунодефицитных состояний, оправданна препаратами бактериофагов и является перспективным направлением. Может рассматриваться как альтернатива антибиотикотерапии и как вспомогательное лечение при классической терапии антибактериальными препаратами. Появление новых препаратов бактериофагов служит посылом для изучения антибактериальных свойств этих препаратов в отношении основных возбудителей воспалительных заболеваний ЛОР-органов, а также изучения влияния препаратов бактериофагов на иммунный статус пациентов.
Литература
1. Зубков М.Н. Алгоритм терапии острых и хронических инфекций верхних и нижних дыхательных путей // РМЖ. 2009. Т. 17. № 2. С. 123–131.
2. Крюков А.И., Сединкин А.А. Алексанян Т.А Лечебно-диагностическая тактика при остром синусите // Вестник оториноларингологии. 2002. № 5. С. 51–56.
3. Лазарева Е.Б. Бактериофаги для лечения и профилактики инфекционных заболеваний // Антибиотики и химиотерапия. 2003. Т. 48, № 1. С. 36–40.
4. Лазарева Е.Б., Спиридонова Т Г., Киселевская-Бабина И.В. и др. Эффективность бактериофагов при лечении внутрибольничных инфекций у больных с ожогами // Стерилизация и госпитальные инфекции. 2007. № 2. С. 48–50.
5. Лопатин А.С., Александрова И.А., Гамов В.П., Деточка Я.В. Рациональная фармакотерапия заболеваний уха, горла и носа: Руководство для врачей . М.: Литтерра, 2011. С. 48–64.
6. Лопатин А.С., Трякина Е.Г. Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите // Российская ринология. 2007. № 4. С. 38–41.
7. Майская Л. М., Дарбеева О.С., Парфенюк Р.Л. и др. Методика определения фагочувствительности штаммов, выделенных от больных, к препаратам бактериофагов. // Научно-практический журнал «БИО препараты». 2003. № 2. С. 22–23.
8. Ожерельева Н.Г. Краткая медицинская энциклопедия. М.: Изд-во «Советская Энциклопедия», 1989, изд. 2-е.
9. Пальчун В.Т., Лучихин Л.А. Целесообразность и эффективность антибактериальной терапии в ЛОР-практике // Вестник оториноларингологии. 2006. № 3. С. 27–30.
10. Решедько Г.К., Козлов Р.С. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск, 2007. С. 32–46.
11. Султанов Н.М. Антибактериальная активность и клиническая эффективность препарата пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита: Дисс. канд. биол. наук, 2007. C. 94.
12. Guttman B., Raya R., Kutter E. Basic Phage Biology, in Bacteriophages: Biology and Applications / Kutter E. and Sulakvelidze A., ed.. CRP Press, 2005. FL. P. 29–66.Schappert S.M. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, 1996 // Vital Health Stat. 13. 1998. Vol. 134. P. 1–37.
13. Hickner J.M., Bartlett J.G., Besser R.E., Gonzales R. et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background // Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 134. P. 498–505.
14. Lanza D.C., Kennedy D.W. Adult rhinosinusitis defined // Otolaryngol. Head Neck. Surg. 1997. Vol. 117 (3 Pt 2 Suppl). P. 1–7.
15. Paterson D.L., Bonomo R.A. Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update // Clin. Microbiol. Rev. 2005. Vol. 18. P. 7–86.
16. Raya R.R., Hébert E.M. Isolation of phage via induction of lysogens. Bacteriophages: Methods and Protocols, Volume 1: Isolation, Characterization, and Interaction / Martha R.J. Clokie, Andrew M. Kropinski eds., 2009. Vol. 501. P. 23–32.
17. Schappert S.M. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, 1996 // Vital. Health Stat. 13. 1998. Vol. 134. P. 1–37.
18. Scheid D.C., Hamm R.M. // Am. Fam. Physician. 2004. Vol. 70. P.1685–1692.
19. Waters V., Ford-Jones E.L., Petric M. et al. Etiology of communityacquired pediatric viral diarrhea: a prospective longitudinal study in hospitals, emergency departments, pediatric practices and child care centers during the winter rotavirus outbreak, 1997 to 1998 // Pediatric Infectious Disease Journal. 2000. № 9. Vol. 19, № 9. P. 843–848.
alt=»Лицензия Creative Commons» width=»»/>
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Источник
Не антибиотиком единым: «киллеры» бактерий – бактериофаги
До сравнительно недавнего времени бактерии и вирусы считались исключительно «врагами» для человека. Однако научные открытия доказывают, что даже представителям микромира можно найти полезное применение. Каким образом? Об одном из таких примеров — наша статья.
Середина прошлого века была ознаменована серьёзным открытием в медицине: появились первые антибиотики и зазвучали оптимистичные прогнозы о скорой и окончательной победе человечества над большинством инфекций. Однако на тот период эта мечта оказалась несбыточной, поскольку медики столкнулись с неприятным сюрпризом: мутации и изменение морфологических и функциональных свойств позволили бактериям приобрести устойчивость (резистентность) к самым мощным антибиотикам.
Со временем проблема медленно, но неуклонно усугублялась. В современном мире существует реальная угроза развития таких микроорганизмов, которые будут обладать высокой резистентностью ко всем разработанным на сегодняшний день антибактериальным препаратам. Вот тут на помощь, по мнению учёных, и могут прийти бактериофаги – «пожиратели бактерий», которые мутируют с той же скоростью, что и бактерии.
Кто открыл бактериофаги?
У бактерий, как и у других живых существ, есть естественные враги — вирусы, которые стоят «на страже» эволюционного баланса, отслеживают состояние бактерий, и при их активном размножении начинают так же быстро увеличиваться в количестве.
Первые сведения о бактерицидном действии неизвестной субстанции появились в конце 19 века, когда британский бактериолог Эрнест Ханкин заметил, что люди, купающиеся в «святых водах» Ганга и Джамны (Индия) чудесным образом исцеляются от холеры. Спустя десятилетия в 1915 году его соотечественник Фредерик Творт обнаружил вирусы, уничтожающие бактерии. Через два года после него французский учёный Феликс д’Эрель сообщил, что открыл «невидимый микроб», поражающий дизентерийную палочку. Им же впервые был применён термин «бактериофаг» («поедатель бактерий»), которым мы пользуемся по сей день.
В это же время вдали от Франции, в Трапезунде (Турция), грузинский врач Георгий Элиава обнаружил бактерицидное действие воды в реке Кура и, благодаря публикации д’ Эреля, сделал вывод, что причина этого явления — бактериофаг. В 1920 году он открыл в Тбилиси научно-исследовательский институт, специалисты которого приступили к изучению фагов с целью их терапевтического применения. История применения бактериофагов в медицине на протяжении полувека была бы более богатой, если бы не стремительное распространение антибиотиков на Западе, которое привело в середине прошлого века к потере интереса к фагам у большинства фармацевтических компаний.
Однако грузинский НИИ бактериофагов не прекратил свою деятельность и превратился в единственный в мире центр для исследования фагов. В последние десятилетия интерес к теме бактериофагов разгорелся вновь, что, вероятно, можно объяснить развитием лекарственной устойчивости у бактерий к большинству антибиотиков.
Механизм действия бактериофагов
У каждой бактерии есть определённый вирус-фаг, который способен её разрушить. Посредством жгутиков фаги протыкают стенку бактерии и, сокращаясь, впрыскивают свой генетический материал внутрь клетки. С этого момента начинается инфекционный цикл: вначале переключаются механизмы жизнедеятельности бактерии на обслуживание бактериофага, размножается его геном, развивается ДНК вируса. В итоге бактериальная клетка разрушается и множество фагов устремляется наружу.
Бактериофаги отличаются специфичностью: поражая определённую бактерию, для всех остальных микроорганизмов они безвредны.
Лечение бактериофагами
Благодаря уникальным свойствам избирательного уничтожения болезнетворных бактерий, фаги стали применять для лечения и профилактики некоторых инфекционных заболеваний.
Против каких болезней врачи используют бактериофаги сегодня?
Наиболее широко применяется стафилококковый, стрептококковый, холерный бактериофаги, эффективные в терапии как острых, так и хронических форм заболевания, а также бактерионосительства. Кроме того, существуют фаги для лечения брюшного тифа, дизентерии, сальмонеллезов. Бактериофаги оказываются единственным эффективным средством в тех случаях, когда вышеуказанные инфекции вызываются не традиционными, а устойчивыми к антибиотикам штаммами.
Использование бактериофагов не ограничивается лишь медицинской сферой. К примеру, с 2007 года в Соединённых Штатах после серии исследований фаги были признаны безвредной добавкой и стали использоваться в качестве консерванта при производстве сыров и других скоропортящихся продуктов.
Открытые вопросы
Бактериофаги не всесильны: как оказалось, бактерии могут быть устойчивы не только к антибиотикам, но и к фагам. В связи с этим применяются методы определения чувствительности бактерий, полученных от пациента, к имеющимся в арсенале доктора бактериофагам.
Другой изучаемой сегодня проблемой является роль бактериофагов в приобретении бактериями генов устойчивости к антибиотикам.
В качестве заключения
Для оценки преимуществ и широких возможностей фаготерапии, несправедливо отвергнутой в определённую эпоху большинством исследователей, потребовалось достаточно много времени. Однако забытый метод переживает в настоящее время второе рождение и имеет все шансы стать эффективным оружием в борьбе человека с миром болезнетворных микроорганизмов. Это позволит фаготерапии развиваться и завоёвывать новые горизонты в современной медицине.
Источник