Работа с результатами вне спецификации OOS результатами вне трендов OOT и результатами вне ожидаемых OOE

Расследование oos результатов испытаний

Валидация однородности смеси

Введение

Одна из серьезных проблем, с которыми на сегодняшний день сталкиваются производители твердых лекарственных форм, — это валидация однородности смеси. Несмотря на то, что речь идет только о единичной операции (процедуре), которая входит в состав общего процесса производства таблеток или капсул, для данной проблематики характерны определенные специфические аспекты, которые следует рассматривать самостоятельно.

Ряд современных сведений и требований, которые появляются при валидации таблеток или капсул, прямо или косвенно исходят из решения судьи Уолина в судебном процессе США против Barr Laboratories, который был связан с неудовлетворительным производством таблеток. Заключения, высказанные на этом процессе, много лет влияли на оценку производства твердых лекарственных форм, поэтому представляется необходимым включить их в валидационные исследования.

В настоящее время существуют два различных подхода к проведению валидации однородности смеси:
· подход FDA (исходящий из решения судьи Уолина)
· подход PDA (исходящий из статистического доказательства однородности)

Ниже по тексту будут приведены основные требования обоих подходов валидации смешения в различном оборудовании, таком как: смеситель-гранулятор, сушка в псевдоожиженом слое, V-образный смеситель. Для валидации однородности смеси будет подробно рассмотрен процесс PDA (Parenteral Drug Association).

Подход FDA

Именно решение судьи Уолина привело к тому, что FDA пересмотрела и модифицировала свою тактику по доказательству однородности смеси и методы пробоотбора. В результате возник подход, который исходит из предпосылки, что современная технология позволяет отобрать репрезентативные образцы из рабочих смесей. FDA требует, чтобы финишная смесь каждой серии проходила рутинное тестирование на однородность API (активного фармацевтического ингредиента), несмотря на адекватную валидацию процесса и другие проверки.

Применение решения судьи Уолина привело к введению следующих требований FDA по валидации однородности смеси:

• следует отбирать так, чтобы они были для данной смеси репрезентативными

· можно отбирать либо из смесителя (гомогенизатора), либо из контейнеров
· из всего объема смеси следует отобрать не меньше 10 образцов, в том числе и из возможных "мертвых зон"
· масса отдельного образца должна приближаться к трехкратной единичной дозе лекарственной формы
· можно отобрать и более крупные образцы, которые затем в лаборатории подлежат делению, но только в случае, если при обращении с ними предотвращено их дальнейшее смешивание или разделение (ослабление)

2. критерии приемлемости

· содержание API в каждом образце смеси должно соответствовать спецификации 90-110 % от заявленного значения
· максимальное относительное стандартное отклонение (RSD) для образцов смеси должно составлять 4 — 5 %
· РDА не рекомендует использовать при оценке
· однородности смеси лимиты для однородности содержания готовой продукции (85-115 %)
· более строгие критерии приемлемости необходимы, так как последующее хранение или переработка смеси на готовые таблетки либо капсулы может привести к разделению смеси
· слишком свободные критерии приемлемости (широкий диапазон) могут привести к выдаче разрешения на переработку смеси без обнаружения ошибок, а в результате — к ошибкам в содержании API в готовой продукции Q инспекция
· широкие критерии приемлемости (т.е. больше, чем 90 — 110%) для образца смеси считаются отклонением от современной надлежащей производственной практики — GMP
· отклонение менее значимо, если результаты по смеси находятся в пределах определения содержания в готовой продукции
· дефекты в однородности смеси для лекарственных средств с высокими дозами и широким терапевтическим диапазоном считаются менее значимыми, чем для лекарственных средств с низкой дозировкой и узким терапевтическим диапазоном действия

В специальной литературе было опубликовано, что современная технология пробоотбора сталкивается с рядом проблем, и в сочетании с критериями приемлемости, которые не опираются на статистические методы, может привести к значимым ошибкам при валидации либо при тестировании смесей.

Поэтому комиссия по валидации процесса твердых лекарственных форм при PDA пересмотрела свой подход к анализу однородности смесей и выпустила техническую записку ( Technical Report No . 25, 31end Uniformity Analysis: Validation and In-Process Testing"), чтобы объяснить аспекты, которые влияют на процессы валидации и критерии приемлемости. В названной технической записке описаны:

· метод определения соответствующего размера пробы Q голистический подход для валидации и критериев приемлемости
· использование правильных аналитических методов Q рекомендации по расследованию результатов OOS (вне рамок спецификации)

Вся техническая записка по проведению валидации однородности смеси опирается на размышления о смешивании и методы пробоотбора. Предполагается, что если процесс прошел один раз валидацикх то мониторинг его соответствия может проводиться путем тестирования готовой продукции. Рутинный анализ однородности смеси не обязательно проводить как тест производственного контроля в процессе, который был правильно специфицирован, правильно управляется и прошел валидацию.

Надежность валидации процесса зависит от комплексности подхода ко всем аспектам, которые влияют на смешивание. К ним относятся:
· спецификация ингредиентов и процессы QC
· квалификация и сертификация поставщика
· квалификация, техническое обслуживание и калибровка оборудования
· утвержденные и документированные процессы смешивания и грануляции (очередность, оборудование, время, скорость, и т.п.)
· контроль факторов окружающей среды, которые могут повлиять на смешивание (например, статический заряд, разложение активного ингредиента)
· контроль за изменениями
· обучение персонала

Валидация однородности смешивания

Из приведенной выше информации вытекает, что валидация однородности смеси — комплексная проблема. С практической позиции поэтому рекомендуется разделить все операции, связанные с доказательством однородности смеси и с проверкой процедуры смешивания, следующим образом:

Фаза до валидации (фаза оптимизации):
• пробоотбор порошковых смесей
• число образцов
• оптимизация параметров процесса фаза валидации (PDA)
• голистический подход
• анализ рассеяния/синтезом

Пробоотбор порошковых смесей

Пробоотборная игла либо полый пробоотборник представляют собой современное состояние технологии отбора проб. Доказательство однородности содержания смеси сложно как раз в связи с возможностью ошибки при пробоотборе (т.е., физико-химические свойства образца значимо отличаются от смеси, из которой он был отобран). Современная технология не предоставляет метода для универсального отбора малых репрезентативных образцов из крупных порошковых смесей.

На ошибку пробоотбора может влиять:
· исполнение пробоотборника
· методика пробоотбора
· физико-химические свойства смеси

Исполнение пробоотборника

Общая геометрия пробоотборника может повлиять на отбираемый образец. Производители фармацевтической продукции используют либо пробоотборники, доступные в коммерческой сети, либо изготовляют собственные пробоотборники. Пробоотборники обычного исполнения состоят из двух концентрических тубусов. Внутренний тубус цельный, с одной или двумя камерами, которые позволяют набирать пробу. Наружный тубус полый, в нем имеются отверстия, которые установлены против камер во внутреннем тубусе. Правильное исполнение характеризуется острым наконечником, который облегчает попадание в нерасфасованную порошковую массу. Рукоятка, расположенная на верхнем конце, используется для поворота внутреннего тубуса таким образом, чтобы пробоотборник открывался или закрывался. В идеальном случае в ходе пробоотбора закрытый пробоотборник погружается внутрь порошкового слоя в нужном месте. После чего пробоотборник открывается и, тем самым, создается возможность попадания пробы материала в камеру (либо в камеры) внутреннего тубуса. Наконец пробоотборник закрывается, вытягивается из массы, проба высыпается, собирается и подвергается анализу

Имеются в наличии проботборники различной длины и размера (разное число, размер и геометрия пробоотборных камер). Некоторые пробоотборники имеют множество камер, которые находятся в его боковой части. Такой тип пробоотборника можно использовать для отбора множественных образцов с разной глубины внутри слоя или отдельной пробы с четко определенного места.

Методика пробоотбора

Методика пробоотбора — второй фактор, который может повлиять на ошибку в пробоотборе. При погружении пробоотборника в слой порошка слой деформируется за счет того, что материал из верхних слоев вносится вниз по направлению к низшим слоям. Теоретически размер такой деформации может зависеть от того, как пробоотборник погружается в слой — мягким, резким или вращающимся движением. Угол, под которым пробоотборник погружается в слой порошка, может повлиять на ошибку пробоотбора (например, было доказано, что пробоотборник, погружаемый в перпендикулярном направлении, может вынести образцы с частицами, размер которых отличается от ситуации, когда тот же пробоотборник погружается в слой под острым углом). Кроме того, на пробоотборнике, который погружается под острым углом, камера пробоотбора может быть повернута в ходе пробоотбора о направлению вниз (6:00) либо вверх (12:00), либо где-то между этими точками. То есть, важно, чтобы оператор получал образцы одним и тем же методом.

Ошибка пробоотбора может также зависеть от глубины слоя, поскольку статическое давление нерасфасованного слоя порошка вдавливает материал в камеру пробоотбора. Это давление значительно выше на дне большого контейнера, чем посредине или близко к поверхности.

Физико-химические свойства смеси

Силу, необходимая для погружения длинного пробоотборника в толстый слой порошка, также следует предвидеть. Эта сила зависит от физических свойств состава смеси и может привести к утрамбовке смеси, истиранию различных частиц и другим деформациям слоя. Если смесь характеризуется широким диапазоном распространения по размеру частиц, то может произойти проникновение мелкого материала в грубый материал, за счет чего получаются образцы, которые не будут репрезентативными для нерасфасованной смеси.

Кроме того, если пробоотборник используется для отбора проб из гомогенной смеси, которая состоит из порошков с различными характеристиками текучести, то порошок с медленной текучестью будет в первую очередь набираться в камеры пробоотборника, что в результате также приведет к наличию нерепрезентативного образца.

Некоторые API и вспомогательные вещества могут также прилипать к поверхности пробоотборника, что может привести к измеряемой ошибке пробоотбора, особенно для продуктов с низкой концентрацией лекарственного средства.

Эффективность пробоотборника была лучше всего обобщена Теренсом Алланом в его монографии об измерении частиц:

"Правильность или неправильность пробоотборной иглы сравнима с правильностью отбора проб с помощью совка и в целом от ее использования следует отказаться."

К сожалению, заключение судьи Уолина заставило производителей фармацевтической продукции заниматься этой неадекватной технологией в ходе валидации процесса и в ходе рутинного производства. Поэтому сотрудниками исследовательских лабораторий следует перед собственно валидацией процесса дать оценку описанных выше факторов и их влияния на однородность для каждого состава продукта.

Количество пробы

Перед собственно валидацией следует также определить минимальное количество пробы, которое будет адекватно распространению активного вещества для данного состава смеси и для данного производственного процесса. Как правило, такие исследования проводятся в ходе разработки продукта и включают:
· контроль за альтернативами по количеству пробы смеси как кратного массы таблетки или капсулы (например, 1х, Зх, 5х, 10х 20х, 30х и т.д.)
· для каждого количества пробы следует брать несколько образцов смеси из нескольких точек (не меньше 10)
· каждый образец смеси анализируется как целое без дальнейшего деления
· для каждого количества образца смеси рассчитывается среднее значение и стандартное отклонение образца
· проводится пробоотбор продукта (таблеток или капсул), анализ и расчет среднего значения и стандартного отклонения
· выполняется Т-тест для сравнения средних значений содержания в смеси и в продукте
· выполняется F-тест для сравнения стандартных отклонений содержания в смеси и в продукте
· оценка результатов выполняется по таблице

Статистическая классификация смесей и продуктов

Склонность к неравномерности образца не отмечена. Такой результат считается удовлетворительным. Минимальное количество образца, для которого действуют такие условия, следует использовать для валидации однородности смеси

SD смеси > SD продукта

Индицирует склонность к неравномерности. Между ф существует значительная разница, которая индицирует факт, что пробы не были взяты из одного и того же комплекса. SD_CMeCH >SD_np_0flyKTa, что доказывает неравномерность пробоотбора

SD смеси SD продукта

Индицирует склонность к неравномерности. Между ф существует значительная разница, которая индицирует факт, что пробы не были взяты из одного и того же комплекса.

SD смеси > SD продукта

Происходит либо большая неравномерность по образцам (методика отбора проб), либо происходит значимое перемешивание. Можно решить с помощью анализа рассеяния

В идеальном случае (когда нет проблем с пробоотбором из смеси) для каждого количества пробы стандартное отклонение образца смеси не больше^ чем у продукта, а средние значения образцов смеси и продукта не показывают значимой разницы (результат А). В таком случае рекомендуется минимальный практический образец.

Если же для образцов меньшего размера будут получены результаты В или С, а для образца большего размера будет получен результат А, который держится и для еще большего количества, то подходящее количество образца соответствует тому количеству, в котором как в первом был отмечен результат А.

Если обнаруживается результат D для всех количеств, то следует рассмотреть склонность к неравномерности образца с помощью анализа рассеяния компонент.

Оптимизация параметров процесса

Перед собственно демонстрацией эффективности процесса перемешивания порошковых смесей следует также проверить важнейшие параметры процесса, т.е. способ, скорость и время перемешивания.

Способ перемешивания обычно обусловлен техническими возможностями доступных установок. Перед собственно валидацией он должен быть в достаточной степени описан.

Скорость перемешивания также ограничена техническим исполнением установки. В случае, если скорость перемешивания устанавливается, необходимо в рамках оптимизации процесса выбрать наиболее приемлемую скорость для получения гомогенной смеси с подходящими физико-химическими параметрами.

Время перемешивания должно демонстрироваться для каждого процесса перемешивания (часто эта операция включается в валидацию). Если параметры способа и скорости перемешивания четко установлены, можно демонстрировать время перемешивания следующим образом:

· в соответствии с геометрией смесителя (гомогенизатора) предлагается число точек пробоотбора, порядок отбора и количество пробы

· с учетом предполагаемого времени перемешивания предлагается 5-10 интервалов для отбора проб из каждой точки

· в ходе приготовления смеси проводится пробоотбор по описанному выше плану, образцы анализируются с помощью соответствующих методов

· из полученных результатов строится график зависимости RSD индивидуальных образцов от времени

· рекомендованное время перемешивания должно выдержать критерий для RSD смеси, как будет описано ниже

· в случае, если обнаружится ошибка пробоотбора, следует приведенный способ расширить в соответствии с требованиями за счет анализа рассеяния компонент либо использовать в качестве критерия приемлемости минимальное значение RSD

Приведенный способ имеет ряд недостатков. В первую очередь это высокие технические требования к конструкции точек пробоотбора. В случае, если смеситель не оснащен пробоотборником, приходится прерывать процесс перемешивания (неадекватный процесс). Кроме того, в результате такого способа получается смесь продукта, которая обычно характеризуется неподходящей вариабельностью API (влияние сегрегации), так что бывает сложно такие продукты отпустить на реализацию. Поэтому иногда для подобных исследований используется плацебо, которое с другой стороны не отражает с точностью свойства продукта.

Голистический подход к валидации однородности смеси

В связи с тем, что надежда на выпуск удовлетворительного продукта при несовершенном перемешивании очень невелика, совершенный контроль финишного продукта может предоставить ценную информацию об операции перемешивания. Какой смысл в получении гомогенной порошковой смеси, если последующая сегрегация частиц даст продукт, который не соответствует спецификации. Правильная оценка продукта поможет установить определенные заключения о возможном появлении ошибки при пробоотборе из смеси.

PDA предложила так называемую концепцию "голистического подхода" для валидации однородности смеси (см. таблица), которая предполагает, что общий прогноз эффективности перемешивания и диапазон последующей сегрегации частиц после смешивания можно получить за счет тщательной оценки смеси и продукта. Только в случае, когда принимаются во внимание совместно оба состояния (т.е. смесь и продукт), можно получить правильную оценку операции перемешивания. Если же кроме этого будет подтверждена ошибка пробоотбора, PDA рекомендует использовать альтернативный анализ, который позволит откорректировать источник такой ошибки.

Источник

Работа с результатами вне спецификации (OOS), результатами вне трендов (OOT) и результатами вне ожидаемых (OOE) в соответствии с современными требованиями ЕС

Автор и ведущий: Макаренко Александр Григорьевич – кандидат химических наук, доцент НУПТ, ведущий преподаватель тренер ООО «Лаборатория качества» и ООО «Стандарты Технологии Развитие», автор более 75 семинаров. Опыт работы в Регуляторных органах Украины более 20 лет. Опыт работы в сфере преподавания более 20 лет.

Формат обучения: Обучение проходит на платформе eTutorium Webinar.

Продолжительность обучения – 8 академических часов.

Целевая аудитория: для руководителей и работников предприятий фармацевтической промышленности.

Цель обучения: повышение профессионального уровня.

Будут рассматриваться вопросы:

1) Что такое отклонения и отклонения, выходящие за пределы спецификации? Результаты, выходящие за пределы спецификации.
2) Руководства, касающиеся вопросов результатов, выходящих за пределы спецификации.
3) Этапы исследования результатов, выходящих за пределы спецификации:
Этап 1 – начальное оценивание точности лабораторных данных (поиск очевидных ошибок, их определение, ответственность аналитика и руководителя). Алгоритм первого этапа.
Этап 2 – полномасштабное исследование результатов, выходящих за пределы спецификации (утвержденные письменные процедуры). Анализ производства, дополнительные лабораторные испытания. Гипотеза – следственное тестирование. Повторное тестирование, повторное приготовление образцов, наиболее вероятная причина выхода за пределы спецификации. Алгоритм второго этапа. Проведение расследования лабораторных сбоев и его алгоритм. Что делать, если причина не найдена (нет известной причины).
Этап 3 (в регуляторных органах не пришли к единому мнению о его введении) – если затронуты другие партии или продукты. Выявление и осуществление корректирующих и предупредительных мер.
4) Возможности аналитического метода, тесты на выбросы, корректное и некорректное усреднение.
5) Как строить «гарантирующие» допуски? Что нужно, чтобы они реально работали? – ДФУ 2.3 «5.3.N.1. СТАТИСТИЧНИЙ АНАЛІЗ РЕЗУЛЬТАТІВ ХІМІЧНОГО ЕКСПЕРИМЕНТУ»
6) Шаблон для OOS
7) Примеры программ повторных испытаний для количественных определений.
8) Повторные испытания для качественных определений.
9) Результаты, выходящие за пределы тенденции (Out Of Trend – OOT). Контрольные карты и диаграммы.

Источник

Расследование результатов анализов, выходящих за пределы спецификации (ЗПС — OOS) Расследование результатов анализов, выходящих за пределы спецификации. — презентация

Презентация на тему: » Расследование результатов анализов, выходящих за пределы спецификации (ЗПС — OOS) Расследование результатов анализов, выходящих за пределы спецификации.» — Транскрипт:

1 Расследование результатов анализов, выходящих за пределы спецификации (ЗПС — OOS) Расследование результатов анализов, выходящих за пределы спецификации (ЗПС — OOS) Мешковский А.П. Кафедра организации производства и реализации ЛС ПМГМУ им. И.М. Сеченова Презентация подготовлена при поддержке гранта BII-GAP по программе Био Промышленная Инициатива (BII) Государственного Департамента США

2 Вопрос относится к фармакопейному анализу: указания USP работе независимых лабораторий: указания Европейской сети лабораторий по анализу лекарств (OMCL) GMP: указания руководств по GMP ЕС и США

3 Указания в правилах GMP EC Часть I. Глава 1 – Управление качеством П 1.3 GMP, iv. Любые значительные отклонения полностью запротоколированы и расследованы П Контроль качества, vi. Любые отклонения полностью запротоколированы и расследованы

4 Надежный контроль качества Глава 6, п. 6.1 Контроль качества: положения, касающиеся организации контроля качества, выполняются эффективно и надежным образом Эта формулировка исключает практику отбрасывания нежелательных результатов анализа

5 Необходимость процедур (СОП) Часть II. Основные требования для субстанций, раздел 11 Лабораторный контроль, п : Любые результаты, выходящие за пределы спецификации, должны быть расследованы и документированы в соответствии с (установленной) процедурой. Эта процедура должна предусматривать анализ данных, определение наличия значительной проблемы, распределение задач по исправляющим действиям и заключение. Любое повторное взятие проб и (или) повторное испытание после (выявления) ЗПС должно выполняться в соответствии с документированной процедурой.

6 В рамках GMP ЕС Расследование ЗПС относится к сфере деятельности УЛ По мнению многих УЛ как раз и призвано заниматься «серыми» вопросами

7 На практике в Европе учитываются: Материалы судебного решения в США по делу фирмы Барр (1993) Положения Руководства FDA по расследованию ЗПС (1998, окончательный вариант: сентябрь 2006) Позиции европейских производителей Рекомендации региональных европейских регуляторных организаций (ЕС, Совет Европы – )

8 Следует различать между Негативными результатами (ЗПС — OOS) выходящими за пределы спецификаций и Атипичными результатами – на грани спецификаций или несоответствующими предыдущим данным (out of trend – OOT) Соответственно необходимы раздельные SOPы для этих двух видов отклонений

9 Важнейшие принципы расследования ЗПС Недопустимо повторять анализ «до победного конца» На фирме д.б. политика пере контроля и протокол (SOP), определяющие точку, после которой прекращается контроль и начинается оценка серии Говоря опере контроле, необходимо различать: параллельные определения одного анализа, повторный анализ исходного образца и повторное взятие пробы Не всегда удается определить причины выхода результатов анализов за установленные пределы, однако расследования проводить необходимо

10 Причины ЗПС Ошибка лабораторного анализа Ошибка выборки Фактическое несоответствие продукта установленным требованиям

11 Причины ошибок лабораторного анализа Причины ошибок лабораторного анализа Неисправность прибора (в т.ч. временная) Несовершенство методики, реактивов, стандартов и т.п. Человеческий фактор (ошибка оператора)

12 Расследования необходимы для выявления факторов, относящихся: К одному анализу К одной серии продукта К нескольким сериям (ко всему продукту) К различным продуктам

13 Переконтроль Переконтроль Переконтроль допустим, но только после полного лабораторного расследования, подтвердившего ошибку анализа Переконтроль также допустим в случаях, когда не выявлено ошибок процесса, а результаты лабораторного расследования неоднозначны

14 Серии, содержащие ЗПС Серии, содержащие ЗПС В принципе возможен выпуск серий, содержащих ЗПС анализов готового продукта Для этого, однако, необходимо соблюдение ряда условий (следующий слайд)

15 Допустимые дефекты Определение «допустимого дефекта» Допустимый дефект д.б. незначительным (отсутствие риска для здоровья потребителя и утраты полезности) Примеры: внешний вид, размеры, прочность ТДЛФ Связь с управлением рисками качества (Q9) Установление предельного уровня допустимых дефектов в серии Консультация (согласование) с регуляторным органом

16 Статистические методы контроля качества Уровень приемлемого качества (AQL) AQL обычно устанавливается на уровне «среднего значения процесса (10-30 серий) Таблицы статистических методов контроля качества по качественному признаку ИСО 2859

17 Действия при получении ЗПС При получении любого результата аналитик должен сверить его со спецификацией При получении ЗПС аналитик должен информировать своего руководителя Необходимо повторить анализ на том же образце (желательно сохранить исходный раствор) Анализ лучше поручить другому оператору

18 Число параллельных определений В методике анализа (SOP) д.б. указано, что является «регистрируемым результатом» SOP может предусматривать несколько (2-3) параллельных определений Мнения специалистов расходятся относительно возможности указания в SOP точного числа параллельных определений Переконтроль (общее правило): два повторных определения, оценка на основании 3-х результатов Максимально допустимое число определений — 6

19 Средние значения Средние значения нескольких определений – распространенная практика Однако ей следует пользоваться с осторожностью (д.б. SOP) Среднее значение нескольких результатов можно брать только при анализе одной пробы Недопустимо использовать среднее значение положительных и отрицательных результатов (89%, 89%, 92%) Среднее значение не применимо в испытаниях на однородность (дозировка, растворение)

20 Учет ЗПС Отбрасывать ЗПС можно лишь в случае доказанной ошибки анализа или отбора пробы (нерепрезентативная проба) Если ошибка анализа не доказана, но подозревается, ЗПС сохраняется и учитывается при оценке серии

21 Забракование серии Если ЗПС подтверждается и разброс результатов соответствует ожидаемому, в отношении серии выносится отрицательное заключение Решение забраковать серию не избавляет от поиска причин ЗПС (влияние на другие серии и продукты)

22 «Выпадающие значения» «Выпадающие значения» Можно отбрасывать «выпадающие значения» результатов биологических испытаний Этого не следует делать с результатами химических анализов

23 Повторный отбор образцов от серии Не потому что получен ЗПС Если доказано, что первый образец нерепрезентативен (ошибка отбора пробы) Если первый образец полностью использован В случае забракования серии — для углубленного анализа причин (без ограничений)

24 Рекомендации FDA (1998) Анализ Достоверный результат? НР? Отбросить результат Повторить анализ Уровень 1 Лаборатория Ошибка найдена? Отбрось первичный результат Повтори анализ (на той же пробе) Ошибка выборки найдена? Ошибка в производстве? НР? Неоднозначный результат Выпуск серии? Уровень 3 Выпуск серии Документирование (СА, если нужно) Отбраковка серии Дальнейшее расследование Устранение недостатков Закрыть вопрос Документировать Уровень 2. Проба, производство НР при повторном анализе? Повторная проба при необходимости

25 Схема расследования результатов анализов ЗПС (результатов, выходящих за пределы спецификации) АНАЛИЗ ПО СПЕЦИФИКАЦИИ ЗПС ? Выпуск нет ЗПС? допустимый дефект? Выпуск Профилактические меры ЗПС? Повторная проба Отчет об отклонении Решение о дальнейших действиях Расследование ЗПС – I (лаб. анализ) Ошибка анализа найдена? Переконтроль (тот же р-р) техническая ошибка да нет Новый р-р из первой пробы нет да Расследование ЗПС II (проба/продукт) да Ошибка отбора пробы да Отклонение в продукте нет да Повторный анализ ЗПС? Забракование Дополнительные пробы и анализ для информации да Выпуск нет да нет

26 Анализ субстанций. Количественное определение Схема 1 Выполни 2 определения ОСО n > Табл.1 ОСО n > Табл.2 Выполни 1 дополнительное определение Среднее в пределах? Образец соответствует n

27 Таблица 1. Если ОСО n выше указанных значений, требуются дополнительные анализы макс. до n= 6 n – число определений, В = верхний предел ,00,110,290,420,520,60 1,50,170,440,630,780,90 2,00,220,590,851,041,20 2,50,280,731,051,291,50 =/>30,33 0,88 (?) 1,261,551,80 B n

28 Таблица 2. Если ОСО n выше указанных значений, дополнительные анализы бессмысленны n – число определений, В = верхний предел ,01,340,950,770,670,60 1,52,011,421,161,010,90 2,02,681,901,551,551,341,20 2,53,352,371,941,681,50 =/>34,022,852,322,322,011,80 B n

Источник

Проблемы работы с несоответствующими результатами (OOS). Вопросы компетенции лиц, ответственных за расследование

Обеспечение качества – это комплекс мероприятий, включающий все элементы, которые могут порознь или совместно оказать влияние на качество продукта. Функционирование фармацевтической системы качества (ФСК) невозможно без разработанной и, внедренной и корректно функционирующей системы контроля (удержания под контролем) отклонений и (или) несоответствий.

Автор: Елена Садыкова, начальник ОКК, АО «Татхимфармпрепараты»

Одно из ключевых требований GMP – все отклонения и (или) несоответствия должны быть оформлены документально и расследованы с целью определения причины их возникновения и осуществления необходимых корректирующих и (или) предупреждающих действий (САРА).

Для этой цели на предприятии должна быть разработана и внедрена система управления САРА, частью которой как раз и является система работы с отклонениями и (или) несоответствиями – то есть, правила их обнаружения, регистрации, расследования и предупреждения.

Контроль качества направлен на оценку качества сырья и материалов, полупродуктов и готовой продукции. Получается, с помощью одного процесса (контроля качества) контролируются (удерживаются под контролем) другие процессы, в том числе изготовление продукции (производство).

При получении OOS его необходимо:

зарегистрировать;
провести первоначальное расследование, т.н. фаза лабораторного расследования (OOS);
если гипотеза о лабораторной ошибке не подтверждена – провести полномасштабное расследование, с вовлечением других подразделений;
разработать приемлемые (достаточные) САРА и в последующем оценить (-вать) их эффективность.

Несоответствующий результат контроля может подтверждать несоответствие продукта, а может быть случайным или наоборот, быть вызван ошибкой и (или) проблемой в самом процессе контроля.

Причины OOS

Причина несоответствующего результата (помимо несоответствия продукта) может быть в:

оборудовании;
методике;
документации;
используемых реактивах и (или) веществах;
персонале;
неправильном обращении с самим образцом для контроля,

Некорректная работа аналитического оборудования может быть обусловлена:

неправильной эксплуатацией (не проведена очистка, не поддерживается температура и влажность в помещении и т.д.);
ошибками в настройках (не перенастроили после проведения предыдущих испытаний);
просроченной калибровкой;
кратковременным отключением электричества;
ошибками программного обеспечения;
недостаточным сроком и (или) объемом технического обслуживания;
некорректным ремонтом;
неконтролируемой заменой узлов и (или) частей оборудования;
несоответствующими параметрами окружающей среды (например, температура и влажность в помещении лаборатории)

и многое другое.

Методика контроля может быть некорректно изложена, содержать техническую ошибку и (или) не предусматривать важные уточнения (допустим, интенсивность перемешивания, последовательность проведения испытания и т.п.). Как следствие – ошибочное выполнение, плохое понимание персоналом или неправильная интерпретация, что, в конечном итоге, приведет к выпуску несоответствующей продукции на рынок.

В документации могут отсутствовать актуальные изменения, не описаны или недостаточно описаны вспомогательные действия: по подготовке посуды, помещения, оборудования. Могут быть использованы неактуальные протоколы. Использоваться некорректный способ записи.

При рассмотрении реактивов и вспомогательных материалов может быть:

неправильная подготовка и (или) очистка (отмывка) посуды;
использование не калиброванной посуды;
использование реактивов от разных производителей;
использование некачественных реактивов;
неправильное хранение реактивов, стандартных и рабочих образцов и растворов;
использование растворов с истекшим или близким к истекающему сроку годности

Персонал может:

не иметь устойчивого опыта проведения испытания;
не иметь достаточных знаний для учета всех особенностей проведения испытания;
быть не внимательным, не аккуратным

Несоответствие образца может быть вызвано некорректным отбором образца, нарушением условий его хранения и (или) транспортирования. Если предполагается несоответствие образца, тогда это должно быть расследовано с особой тщательностью, и обращать на себя большее внимание.

Алгоритм расследования

Цель первоначального расследования – это установить, что несоответствие вызвано или не вызвано ошибкой аналитика или самого анализа.

В лаборатории должна быть разработана процедура расследования OOS, в которой должен быть четко описан алгоритм расследования:

Порядок регистрации OOS.
Алгоритм действий при проведении расследования.
Заполняемые формы (например, журнал регистрации OOS, протокол расследования, протокол анализа рисков, отчет анализа причин и эффективности САРА).
Ответственность (а) аналитика, (б) специалиста, проводящего расследование, (в) начальника лаборатории и (г) начальника Отдела контроля качества (ОКК).

В каком порядке происходит расследование?

Проверяются расчеты и данные на отсутствие ошибки.
Проверяется правильность выполнения методики.
Дублируется проведение анализа другим аналитиком из того же образца (лучше из одной ступки, если это предусмотрено методикой).
Последовательно меняются стандартные и рабочие растворы, реактивы.
Используется посуда более высокого класса или используется эталонный образец.
Производятся замеры на другом оборудовании (если это возможно), или меняются комплектующие части, такие как колонка.

Если причина установлена, она описывается в протоколе расследования и далее разрабатываются необходимые САРА.

Если причина OOS не установлена – необходимо перейти к так называемому расширенному расследованию, с привлечением специалистов других структурных подразделений. В этом случае ответственность за расследование часто передается Отделу обеспечения качества (ООК).

Обязанности и квалификация персонала, вовлеченного в расследование

Что должен знать аналитик, проводящий испытания:

методику анализа (владение ею);
оборудования (соответствие указанному в нормативной документации, его поверка, калибровка и (или) проверка, назначение);
требования к образцам;
требования к пробоподготовке;
наличие актуальных стандартных образцов;
требования к реактивам;
требования к посуде и порядку ее подготовки;
потенциальные проблемы, с которыми можно столкнуться при проведении работы.

За принятие решения по результатам испытаний и их интерпретацию, в том числе при OOS, ответственность несет руководитель группы/лаборатории. Также в его зону ответственности входит:

организация расследования OOS;
изучение результатов OOS;
выявление причины OOS;
разработка САРА.

Часть этих обязанностей руководитель лаборатории может возложить на аналитика, проводящего расследование. Например, заполнение протокола расследования OOS:

изучение полученные при анализе данных;
проверку расчетов;
проверку функционирования приборов;
актуальность использованных стандартов, реактивов, растворителей ит.д. и их соответствие нормативной документации;
правильность заполнения протокола.

Что должен знать аналитик, проводящий расследование:

все что перечислено в ответственности аналитика, проводящего испытания;
кроме того: опыт оценки результатов испытаний;
участие в апробации, трансфере, валидации и (или) верификации методик;
знания инструментов статистической обработки результатов как самого образца, так и сопоставления результатов по всем сериям данного наименования.

Из возможных причин OOS складываются требования к квалификации персонала, участвующего в их расследовании. Такие специалисты должны обладать доскональным знанием:

методик и возможных нюансов, заложенных или не заложенных в них;
факторов, которые могут оказать влияние на результат испытаний;
результатов валидации методик;
принципа работы оборудования, и, при возможности, участвовать в его квалификации;
требований документации к порядку проведения работ и актуализации;
свойств используемых растворов и реактивов;
возможности работников (при возможности, участвовать во внутрилабораторном контроле);
методов статистической обработки результатов, а также
иметь навыки в варьировании и рассмотрении результатов испытаний, включая знания методологии проведения расследования и правила документирования его результатов.

Как вариант, для каждого метода или методики может быть отдельный компетентный сотрудник, который владеет данным методом и (или) участвовал в его апробации и валидации.

Дополнительно, сотрудник, который проводит расследование, должен обладать коммуникативными способностями, чтобы корректно сформулировать ошибку персонала, если она имела место быть – не унижая и излишний раз не ставя под сомнение компетентность конкретных исполнителей.

Программа обучения (рас)следователей OOS

Для обеспечения надежного и достоверного результата расследования OOS важно разработать систему, где предусмотрена:

программа первичного и последующего обучения специалиста, проводящего расследование;
какими компетенциями должен обладать специалист, проводящий расследование;
формат оценивания специалистов для роли (рас)следователя;
порядок получения статуса (рас)следователя OOS.

Программа обучения специалиста, проводящего расследование OOS, может включать:

обучение методам испытаний;
программы обучения и допуска персонала к самостоятельной работе в лаборатории;
программу внутрилабораторного контроля;
непосредственно процедуру расследования;
повышение квалификации через обмен опытом и (или)
участие во внешних аудитах.

В процедуре расследования OOS целесообразно установить требования в отношении специалиста, который допускается к проведению расследования OOS, а именно отметить:

требования к стажу;
объем знания методик (какими методиками должен владеть);
требования к количеству претензий к результатам анализа, ранее выявленных лабораторных ошибок (в идеале, их не должно быть. При этом использовать данные внутрилабораторного контроля);
требования к квалификации;
требования к результатам тестирования;
требования (возможно) к социотипу (идеально: сенсорик, рационал, логик).

Для определения готовности сотрудника к участию в проведении расследования могут быть разработаны анкеты, где перечислены вышеназванные вопросы. Одновременно, на этого же специалиста составляет такую же анкету руководитель группы или лаборатории, и по сопоставлению этих анкет проводится отбор. Здесь целесообразно указать критерии – то есть, количество совпадений или минимальное количество баллов, которое необходимо, чтобы сотрудник претендовал на звание «(рас)следователя».

С чем может столкнуться специалист, проводящий расследование

Самой распространенной проблемой при расследования является – отсутствие возможности воиспроизвести реальную картину. Тут, могут быть, две ключевые причины:

Незнание и (или) невнимательность аналитика.
Сокрытие факта OOS из-за:

боязни потерять место, избежать наказания;
халатность (считает это неважным, не значимым);
замалчивание «по дружбе» и
даже мошенничество.

Есть еще и третья проблема, т.н. ментальная. Это поведение персонала по типу:

«Я всегда так делал!»
«Я не могу сделать неправильно!» («у меня высшее образование и широкий интеллект»)
«Мне никто не сказал, что надо делать так! Или так не делать!»
«Мне и так мало платят! Пусть разбираются другие!»
«Я все всегда делаю в соответствии с нормативным документом, что еще я должен сказать?»
«Ответственность за вспомогательные (подготовительные) работы лежат не на мне. Спрашивайте с того, кто за это отвечает!».

В предотвращения первой причины необходимо возложить персональную ответственность за достоверность анализа и предоставленных данных, которую прописать в должностных инструкциях и соответствующих процедурах.

Для предотвращения второй и третьей причины необходимо пересмотреть Политику обучения, комплексные программы, перейти к проведению тренингов и мастер-классов, с последующей аттестацией персонала. Также установить более четкие и конкретные требования к компетенции и стажу.

Заключение

Случается, что сотрудники не понимают, насколько важно опровергнуть гипотезу о лабораторной ошибке, либо даже не хотят думать, что контролеры Отдела контроля качества (ОКК) могут ошибаться, или что-то в лаборатории может идти что-то не так. Поэтому крайне важно создать такую систему, в которой работник лаборатории прежде всего сомневается в своей правоте и только опровергнув гипотезу о своей ошибке или отклонении в своем процессе, принимает решение о несоответствии объекта контроля. А это уже своеобразное воспитание.

Ответственность за разъяснение и доведение политики в отношении расследования OOS до персонала лаборатории, формирование отношения к своим, пусть даже хорошим результатам, а также отношение к работе должен доносить до работников начальник ОКК. Возможно, через Политику лаборатории, основной целью которой является достижение высокого уровня организации и качества проведения испытаний или через отдельную Политику оценки OOS.

Несоответствующий результат контроля – это отступление от критериев приемлемости, которые заложены в спецификациях или получение пограничного значения. Это событие, при возникновении которого необходимо остановиться и оценить возможные причины его возникновения. Оценить, вызвано ли несоответствие сбоем в работе системы или другими факторами. Установить это можно только при наличии адекватной системы качества, системы обмена знаний и комфортной атмосферы для работы. Для этого важно эффективное предварительное обучение.

👉 Больше информации на Telegram-канале СЛУЖБА КАЧЕСТВА
Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы 👉 в чате специалистов по качеству

Источник